Wyeliminowano objawy schizofrenii u zwierząt laboratoryjnych

Nadmierna ekspresja genu powiązanego ze schizofrenią powoduje pojawienie się klasycznych jej objawów. Wg nowego raportu badawczego, znormalizowanie tej ekspresji cofa objawy chorobowe.

Jak mówi dr Lin Mei, Dyrektor Instytutu Medycyny Molekularnej i Genetyki w Akademii Medycznej Georgii (MCG) przy Uniwersytecie Regentów Georgii, dokonano genetycznej modyfikacji myszy, w celu podniesienia poziomów białka nureguliny-1, dla odwzorowania ich wysokiego stanu u niektórych pacjentów. Kolejnym krokiem było zmniejszenie tych poziomów.

Ustalono, że przy podniesionym poziomie neureguliny-1, myszy zachowywały się nadpobudliwie, nie potrafiły zapamiętać świeżo nabytych informacji oraz ignorować rozpraszającego otoczenia, czy szumu. Gdy poziom zmniejszono do normalnego dla dorosłych myszy, objawy schizofrenio-podobne ustąpiły - wskazuje dr Mei, współautor publikacji w czasopiśmie Neuron.

O ile zazwyczaj uznaje się schizofrenię za chorobę rozwojową, ujawniającą się we wczesnej dorosłości, Mei oraz współpracownicy odkryli, że przytrzymanie normalnych poziomów neureguliny-1 u myszy do dorosłości, nie zapobiegło ujawnieniu się symptomów po późniejszym podniesieniu poziomów. Bez tego przytrzymania, objawy u myszy rozwijały się w wieku porównywalnym do przypadków ludzkich.

„Wskazuje to, że wysokie poziomy neureguliny-1 są przyczyną schizofrenii, przynajmniej u myszy, gdyż ich zmniejszenie likwiduje zaburzeniowe objawy” – stwierdza Mei. „Nasze dane z pewnością sugerują, że możemy interweniować wobec tej przyczyny, przez zmniejszenie nadmiernych poziomów neureguliny-1 lub przez blokowanie jej patologicznych efektów.”

Zaburzenie schizofreniczne występuje w całym spektrum form, o różnych przyczynach – często nie znanych, często mających ciągłość rodzinną. Wysokie poziomy neureguliny-1 zaobserwowano jedynie u pewnego mniejszościowego przekroju pacjentów. Zmniejszenie tych poziomów wymagałoby opracowania niewielkich molekuł, które mogłyby np. blokować ścieżki sygnalizacyjne genów kodujących neuregulinę. Aktualne terapie skutkują wobec objawów i skupiają się głównie na zmianie aktywności neurotransmiterów, gdyż kluczowym elementem zaburzenia jest nadmierna komunikacja pomiędzy neuronami.

Dobrą nowiną na dziś jest to, że dość łatwo można mierzyć obecność neureguliny-1, gdyż jej poziomy we krwi dobrze korespondują z poziomami w mózgu.

Aby genetycznie dostosować myszy do tego badania, do ich DNA dołączono kopię genu neureguliny-1 oraz – w odpowiednich fragmentach, celem wytworzenia czegoś w rodzaju kontrolowalnej blokady – białko wiążące doksycyklinę (stabilny odpowiednik tetracykliny – antybiotyku niesławnego z powodu przebarwiania zębów). Myszy rodziły się z wysoką ekspresją neureguliny-1, którą można było znormalizować, właśnie przez podanie tetracykliny. „Bez podawania antybiotyku neuregulina-1 u naszych myszy była zawsze na wysokim poziomie” – powiedział Mei, dodając, że modyfikacje nie miały wpływu na naturalnie dziedziczone geny neureguliny-1. Wysokie poziomy tego białka wydają się uruchamiać kinazę LIMK1, co osłabia uwalnianie kwasu glutaminowego (neurotransmiter) oraz zaburza zachowanie. Powiązanie z LIMK1 to również potencjalny cel dla terapii – wskazuje Mei.

Neuregulina-1 jest kluczowa dla rozwoju serca oraz dla formowania się mieliny, otoczki włókien nerwowych. Gen neureguliny-1 jest jednym z około 100 genów wiązanych ze schizofrenią w różnych badaniach i stał się przedmiotem dość spójnego zainteresowania, gdyż odsłania swoją rolę nawet przy wielu różniących się metodach badania genetyki schizofrenii. Gen ten jest również powiązany z nowotworami.

Mei wraz ze współpracownikami jako pierwsi wykazali pozytywną rolę neureguliny-1 w rozwijającym się mózgu, donosząc w piśmie Neuron w 2007r. że neuregulina i powiązany receptor ErbB4 wspomagają zdrowy balans między pobudzeniem a hamowaniem, poprzez uwalnianie GABA (w synapsach hamujących, stanowiących element dróg komunikacji między neuronami) – podstawowego neurotransmitera hamującego. Kilka lat wcześniej wykazali oni także, że ekspresja genu neureguliny ma miejsce również w synapsach pobudzających i może tam pełnić rolę tłumiącą. W 2009 badacze z MCG wnieśli kolejny dowód roli neureguliny-1 w schizofrenii, poprzez selektywne usuwanie genu jej receptora ErbB4 i uzyskanie kolejnych symptomatycznych myszy.

Schizofrenia dotyka około 1 procenta populacji, powodując halucynacje, depresję i zaburzone myślenie oraz zachowania społeczne. Dzieci urodzone przez matki, które przeszły poważna infekcję podczas ciąży, np. grypę lub zapalenie płuc, mają znacznie zwiększone ryzyko schizofrenii.